Nebraska, um 1850: Mary Bee Cuddy (Hilary Swank) lebt ungebührlicherweise allein. Nicht das sie sich nicht um eine Verbindung bemüht, doch der nächste Nachbar, ein tumber Farmer, will sie nicht, er sagt sie sei zu herrisch, und den wesentlich älteren Reverend (John Lithgow) will sie nicht, obwohl sie sich gut mit ihm versteht. Die resolute Frau besitzt Land, Geld und Vieh, abgesehen von den beschriebenen Problemen kommt sie gut zurecht. Für drei Siedlerfrauen der umliegenden Farmen sieht die Sache anders aus. Das entbehrungsreiche Leben in der kargen Einöde fordert seinen Tribut. Die eine kann ihrem Mann keine Kinder schenken, eine andere erleidet immer wieder Fehlgeburten, die Dritte (Miranda Otto) tötet gar ihr eigenes Baby. Nicht jede der drei Frauen erfährt von ihrem Lebenspartner Mitgefühl und Verständnis, vielmehr sind Ratlosigkeit, Hilflosigkeit und Wut die Reaktionen auf die persönlichen Tragödien. Das verändert die Frauen. Sie werden bald für verrückt erklärt, sind zu keinerlei Kommunikation mehr fähig. Da Hilfe nicht herkommen kann, gilt es nun die Frauen dahin zu bringen wo ihnen geholfen werden kann, in ein Sanatorium jenseits des Missouri. Eine fünfwöchige Reise in Richtung Osten durch das wilde Land muss dafür geleistet werden. Das Los soll entscheiden wer die Fahrt machen wird. Nachdem einer der Siedler (William Fichtner) keine Bereitschaft bekundet, entscheidet sich Mary Bee Cuddy, scheinbar als einzige mit ausreichend Empathie gesegnet, teilzunehmen. Das Los fällt auf sie. Gemeinsam mit einem alten Outlaw der sich George Briggs (Tommy Lee Jones) nennt, den sie irgendwo von einem Baum schneidet, macht sie sich auf die gefährliche Fahrt durch das Indianerland.